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侧链含酯键的聚阳离子羧甲基纤维素钠复合物纳米粒子的制备

发布日期:2015-02-04 17:04:07
     侧链含酯键的聚阳离子羧甲基纤维素钠复合物纳米粒子的制备和聚阳离子
      侧链含酯键的聚阳离子羧甲基纤维素钠复合物纳米粒子的制备
      侧链含酯键的聚阳离子甲基纤维素钠复合物纳米粒子的制备,合成了一种新型可降解阳离子聚(氨乙酰氧乙基天冬酰胺)盐酸盐(PAAEA*HCl),并由PAAEA*HCl 与羧甲基纤维素钠(Nacmc)水溶液通过静电相互作用得到纳米级聚电解质复合物.同时,研宄了该聚电解质溶液 浓度、性质、离子强度对复合物粒径和!-电位的影响.结果表明,在蒸馏水中,聚电解质浓度为1.0 mmol/L、电荷比 ! + /!_为2制备得到的聚电解质复合物纳米粒子平均粒径为110nm,!-电位为35mV,其溶液在4Q时可以稳定保 存一周.
聚电解质复合物(polyelectrolyte complexes, PEC)是由带相反电荷的聚电解质分子之间通过静 电相互作用结合而成的聚集体.在其形成过程中,氢 键、偶极力、疏水作用等其他次级作用力也有重要贡 献.由于构成PEC的两种聚电解质之间存在的静电 相互作用远大于分子间其他作用力,故即使在较稀 的溶液中,也能获得具有较强作用的聚电解质复合 体系.聚电解质复合物在药物控释体系、基因传递、 细胞包封[1>5]等生物医用领域有着广泛的应用.羧 甲基纤维素纳(sodium cauHoxymethyl cellulose,NaC¬MC ) 是一种水溶性的改性纤维素醚, 具有良好的生 物降解性和生物相容性.羧甲基纤维素钠作为聚阴 离子可以和天然聚阳离子如甲壳胺、合成聚阳离子 如聚赖氨酸等形成聚电解质复合物纳米粒子、膜或 凝胶[6>11].但是在生理条件下这些聚阳离子的降解 速率很慢或不可降解.
本文合成了一种新型阳离子聚(氨乙酰氧乙基 天冬酰胺)盐酸盐(PAAEA • HCl)。该聚阳离子的主 链为聚天冬酰胺,降解较慢;侧链含有伯氨基,同时 在伯氨基和主链之间引入酯键,预期伯氨基和主链 之间的酯键能较快降解,从而改善聚阳离子电解质 的降解性质。同时,用PAAEA*HCl与NaCMC复合得 到纳米级聚电解质复合物,并研究了在不同制备条 件(如聚电解质浓度、电荷比、不同性质的溶液)下 所形成的复合物纳米粒子的表面形态、粒径、电位变 化、及稳定性。
1 实验部分 1.1试剂与仪器
L-天冬氨酸、N,N、二环己基碳二亚胺(DCC)、 浓磷酸、浓盐酸、浓硫酸、乙酸乙酯和羧甲基纤维素 钠(分析纯,上海化学试剂公司);N,V-二甲基甲酰 胺(DMF )、乙醇胺经无水处理;4-二甲氨基吡啶 (DMAP),N-叔丁氧羰甘氨酸(Aldrich公司)聚丁 二酰亚胺(PSI)的合成参考文献.
聚合物分子量使用凝胶色谱结合光散射(DLS) 的方法测定.所用检测器由一个DAWN DSP多角光 散射装置(美国,Wyatt公司)和一个示差折射计组
成的双检测系统.凝胶色谱仪(美国,Waters公司) 色谱柱为WAT011525,以0. 15 m〇l/L NaCl溶液和 0.10 m/1/L磷酸缓冲溶液(PH =7. 4)为淋洗剂.所 用聚合物浓度为3 g/L,淋洗速度为1 mL/min.多角 光散射所用激发光波长为690.0 =m.红外光谱使用 Spectrum one型红外光谱仪(美国,Perkin Elmer公 司)测定.核磁共振光谱使用Mercury VX-300核磁 仪(300 MHz,美国,Varian公司)测定,聚电解质复 合物粒子的粒度及!-电位使用ZetaSizer 3000HS型 粒度分析仪(英国,Malvern公司)测定.聚电解质复 合物纳米粒子的表面形貌使用JOEL TEM-100透射 电镜(日本,JOEL公司),样品无需染色.
1。2目标化合物的合成
聚(氨乙酰氧乙基天冬酰胺)盐酸盐的的合成 路线见图1. 
 
1.2.1目标化合物的合成
在250 mL圆底烧瓶中加入9。 15 g (150 mmol) 乙醇胺、60 mL DMF,冰浴冷却,剧烈搅拌下缓慢滴 加50 mL含4。 85 g PSI的DMF溶液。滴加完毕后, 冰浴下反应2 h,室温下继续反应24 h。将反应液滴 加至剧烈搅拌的350 mL正丙醇/石油醚(!/!:1/2) 混合溶剂中,沉淀,过滤,用石油醚洗涤3次,减压抽 干,然后用80 mL蒸馏水溶解,过滤。滤液用透析袋 在蒸馏水中透析。透析液冷冻干燥,得白色固体聚 (2-羟乙基)-L-天冬酰胺(PHEA)6。 06 ;,产率76。 7 %,重均分子量#„=2。88104,分子量分布#„/ #n =1。52。
1.2.2聚(N-叔丁氧羰氨乙酰氧乙基天冬酰胺)的 合成
在 250 mL 的 圆 底 烧 瓶 中 加 入 2. 370 g( 15 mmol)PHEA,4. 725 g ( 27 mmol ) N-叔丁氧羰甘氨 酸,60 mL DMF,100 mg ( 0. 8 mmol) 4-二甲氨基口比 啶,搅拌溶解,冰浴冷却,剧烈搅拌下缓慢滴加15 mL 含 5. 562 g (27 mmol) DCC 的 DMF 溶液,冰浴 下反应2 h,室温下反应24 h.过滤,将滤液滴加至剧 烈搅拌的乙醚中,沉淀,过滤.将所得固体溶于DMF 后,滴加至乙醚中沉淀,反复5次,过滤.固体经真空 干燥得聚(N-叔丁氧羰氨乙酰氧乙基天冬酰胺(P (N-Boc-AAEA))3.55 g,产率 75.1V.IR 谱图数据 (KBr 压片,波数/cm-1): 3 367(酰胺 N—H),751 (酯羰基),664(酰胺I带),1 53(酰胺"带);侧链含酯键的聚阳离子羧甲基纤维素钠复合物纳米粒子的制备,H NMR 谱图数据(CDCl3,300 MHz,):4.5 ~5.0(m, 1H,CH),4.0 ~4.4 ( m,2H,CH2O),3.7 ~4.0 ( m, 2H,COCH2N),3.2 ~3.6 ( m,2H,CONHCH2 ),2.4 ~2.8 (m,2H,CH2CO),1.3 ~1.5( s,9H,3CH3). 1.2.3聚(氨乙酰氧乙基天冬酰胺)盐酸盐的合成 在250 mL圆底烧瓶中加入3. 481 g P( Boc- AAEA)、100 mL无水乙酸乙酯,搅拌溶解,冰浴冷却 ,剧烈搅拌下加入75 mL饱和干燥氯化氢的乙酸乙 酯溶液,继续反应2 h,减压下除去乙酸乙酯.将所得 固体溶于40 %L蒸馏水,冷冻干燥,反复溶解-冻干3 次,得2.41 .白色固体聚(氨乙酰氧乙基天冬酰胺) 盐酸盐(PAAEA.HC1),产率86. 7%. IR谱图数据 (KB<压片,波数/cm-1): 434(酰胺N—H和氨基 N—H),1 750(酯羰基),1 654(酰胺 I 带),1 536 (酰胺"带)-H NMR 谱图数据(D20,300 MHz,!): 4.5 ~4.7( m,1H,CH),4. 1 ~4.3 ( m,2H,CH20), 3.7 ~3.9 ( m,2H,C0CH2N ),3.2 ~3.4( m,2H, C0NHCH2),2.4 ~2.8 ( m,2H,CH2C0);Mw =3.30 x104,MF/Mn =1.40.
1.3聚电解质复合物的合成及表征
聚电解质复合物(PEC)的制备是通过将羧甲基 纤维素钠溶液滴加到不断搅拌的阳离子聚电解质溶 液中得到的.典型的操作[6]如下:边搅拌边将5 %L 羧甲基纤维素钠水溶液(羧基浓度为1.0 mmjl/L) 滴加到5 %L聚(氨乙酰氧乙基天冬酰胺)盐酸盐水 溶液中(氨基浓度为1. 0 mm〇1/L),继续搅拌15 min,得到电荷比"+ /"_为1: 1的聚电解质复合物纳 米粒子,直接用于粒径、电位测定及电镜观察.将聚 电解质复合物溶液冻干后测定其红外光谱.使用相 同浓度的聚阳离子溶液和聚阴离子溶液,通过控制 聚阳离子溶液和聚阴离子溶液的体积比来调节电荷 比.实验发现当聚电解质浓度较低(1.0 ~5.0 mm〇1/ L)时,聚电解质复合物溶液澄清透明;而浓度较高 (>10 mm〇1/L)时,溶液浑浊,甚至出现沉淀.将聚 阳离子和聚阴离子分别溶解在生理盐水、不同浓度葡萄糖溶液中,用于考察溶液性质对形成聚电解 质复合物的影响.
2 结果与讨论
2。1聚阳离子的合成和表征
根据图1,L-天冬氨酸在磷酸催化下热聚合得 到聚天冬酰亚胺,然后与过量乙醇胺反应得聚(2-羟 乙基)-L-天冬酰胺.聚(2-羟乙基)-L-天冬酰胺与N+ 叔丁氧羰甘氨酸在DCC和DMAP存在下发生酯化 反应,得到聚(N-叔丁氧羰氨乙酰氧乙基天冬酰 胺).在饱和干燥氯化氢的乙酸乙酯溶液中,侧链含酯键的聚阳离子羧甲基纤维素钠复合物纳米粒子的制备,脱去叔 丁氧羰保护基,得到聚(氨乙酰氧乙基天冬酰胺)盐 酸盐,其结构经IR,^ NMR表征.
聚(2-羟乙基)-L-天冬酰胺、聚(氨乙酰氧乙基天 冬酰胺)盐酸盐的分子量及分子量分布如表1所示。
表1 PHEA、PAAEA«HCI的分子量及分子量分布
聚合物Mw/104K/!n
PHEA2.881.52
PAAEA*HC13。301。40
2.2聚阳离子、聚阴离子及聚电解质复合物的红外 光谱
聚电解质复合物(PEC),羧甲基纤维素钠(PA) 和聚(氨乙酰氧乙基天冬酰胺)盐酸盐(PC )的红外 光谱如图2所示。从PC的红外光谱中可以看到酯 键的特征峰1 751 cm-1( C=0 )及酰胺的特征吸 收峰 1 655 cm-1 (酰胺 I 带),1 537 cm-1 (酰胺" 带)和1 228 cm-1酰胺#带)在PA的红外光谱 中可以看到羧基的两个特征吸收峰:614 cm-1和 1 423 cm-1。在复合物的红外光谱中同时出现了 1 751,1 655,1 537,1 411,1 228 cm-1 吸收峰,表明 羧甲基纤维素钠中的羧基与聚阳离子中质子化的氨 基通过静电相互作用而生成了聚电解质复合物。
2。3影响聚电解质复合物纳米粒子粒径和!-电位 的因素
2.3.1聚电解质浓度
滴加聚阴离子溶液到聚阳离子溶液中,在不同 的电荷比(" + /"_从1到4)的条件下,考察了聚电 解质浓度对聚电解质复合物粒子的平均粒径$ (nm )和"-电位% ( mV )的影响,得到的结果分别见 图3和图4.
从图3中可以看出,在聚电解质水溶液浓度较 低(如1.0,2.0 mmo1/L)时,所制得的聚电解质复合 物粒子粒径较小(100 ~200 nm),但是用5.0 mmol/ L的聚电解质形成复合物粒子时,其粒径比低浓度 时大很多(约1 000 nm).这是因为在高浓度下,高 分子链段的自由移动被抑制,更容易团聚在一起,从而使粒子的粒径变大.图4的结果表明#1 时,聚电解质复合物粒子的表面都带有正电荷,且电 荷比越大,-电位越高,但在相同的电荷比条件下, 聚电解质的浓度对!-电位无显著影响.
溶液性质
分别用0。9% (150 mm〇l/L)的生理盐水,5%
葡萄糖水溶液及蒸馏水溶解聚电解质,侧链含酯键的聚阳离子羧甲基纤维素钠复合物纳米粒子的制备,使其浓度为 1.0 mmol/L.然后,将聚阴离子溶液滴加到聚阳离子 溶液中,分别测定在上述3种体系中形成的纳米粒 子的粒径及!-电位.结果见图5,.
从图5中可以看出,在蒸馏水及5%葡萄糖溶 液中生成的粒子粒径在100 nm左右,而在生理盐水 中制备的聚电解质复合物粒子的粒径为微米级 (1 600 nm左右).在更高离子强度的溶液如0. 1 mol/L磷酸盐缓冲溶液(PH 7. 4 )中混合则出现沉 淀,体系中离子强度的增加导致复合物粒子的粒径 也相应增大.图6中,在0. 9% NaCl溶液中制备的 聚电解质复合物粒子的!-电位明显低于在蒸馏水和 5%葡萄糖溶液中制备的聚电解质复合物粒子的!- 电位值;万方数# 1的聚电解质复合物粒子的!-电
位一直维持在10 mV左右。
2.3.3葡萄糖溶液浓度
本文还测定了在不同浓度葡萄糖溶液中形成的 聚电解质复合物的粒径和!-电位(聚电解质的浓度 为1 mmol/L),粒径结果如图7所示。结果表明,聚 电解质复合物粒子的粒径随葡萄糖浓度的增加(0 < 10% )而增加,但增加幅度较小,从110 nm增加至160 &m。这也是由于葡萄糖溶液浓度的增加使得缠 绕的高分子链段有所增加,带电的侧链基团的自由 运动受限制所致。在不同浓度葡萄糖溶液中形成的 聚电解质复合物的!-电位相近,说明葡萄糖浓度对 聚电解质复合物粒子电位影响不大。
2.4聚电解质复合物纳米粒子的形态
使用透射电镜观察了由1.0 mmol/L聚阳离子 水溶液和1.0 mmol/L聚阴离子水溶液制备的"+ / 为2的聚电解质复合物纳米粒子的形貌,结果见 图8.图8(a)为分散的PEC纳米粒子,粒径较小,为 100 &m左右;图8 (b )为已经聚集的PEC粒子,粒径 较大,为 200 ~250 nm.
(a>分敗的PKC纳米W T
(b>聚災的PEC纳米粒
图8分散(a)和聚集(b)的聚电解质复合物 纳米粒子的透射电镜图 8 " + /"_ 二2)
2.5聚电解质复合物纳米粒子的稳定性
为了研究聚电解质复合物纳米粒子的稳定性, 侧链含酯键的聚阳离子羧甲基纤维素钠复合物纳米粒子的制备,在室温下用1。 0 mmol/L聚阳离子水溶液和1。 0 mmol/L聚阴离子水溶液制备" +为2的聚电解
质复合物纳米粒子,于4 :保存所制得的聚电解质 复合物悬浮液数在1.5,2. 5,19,67,145 h测其粒径
及!-电位,发现聚电解质复合物纳米粒子的粒径和 !-电位值变化不大(粒径在110 nm左右,而电位在 35 mV左右),说明聚电解质复合物纳米粒子在4 : 时可以稳定保存一周。
3 结论
羧甲基纤维素钠溶液滴加到聚(氨乙酰氧乙 基天冬酰胺)盐酸盐溶液中,通过改变聚电解质浓 度、溶液性质等,得到不同粒径和!-电位的聚电解质 复合物纳米粒子.聚电解质浓度和溶液离子强度越 高,该复合物粒子的粒径越大.聚电解质水溶液浓度 为1.0 mmol/L, " +为2条件下得到的聚电解质
复合物平均粒径为110 nm,-电位为35 mV,在4 : 时可以稳定保存一周。由于这种聚电解质复合物纳 米粒子的制备条件温和,有望用于多肽和蛋白质药 物的控制释放系统。
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