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黄原胶在药物制剂中的应用研究进展

发布日期:2015-01-20 10:36:44

药物制剂

黄原胶是一种生物高分子多糖,其化学性质稳定、无毒,广泛应用药物制剂。本文对近年来黄原胶在口服缓控释制剂、黏膜给药制剂、经皮给药制剂及其它制剂中的应用研究作一综述。

黄原胶有良好的黏合作用,可与淀粉、壳聚糖、槐豆 胶等多种辅料配伍制备不同黏度、硬度、溶出速率的缓释 片,对水溶性与非水溶性药物都适宜,解热药、镇痛药、抗 炎药、维生素类等药物都可与黄原胶混合制备缓释片[2]。
目前,黄原胶作为缓控释材料得到广泛研究。Eftaiha 等[31以壳聚糖-黄原胶(1:1,w/w)为基质材料制备甲硝唑口 服缓释片,并与羧甲基纤维素cmc)为辅料的甲硝唑缓 释片对照。两者体外释药特征相似,但人体内研究结果显 示,前者24 h内的血药浓度超出后者。通过测定胃肠黏膜 的黏附作用,发现前者具有较高血药浓度的原因是壳聚糖- 黄原胶对小肠上段具有较强的黏附作用,延长了该药物在 胃肠道的转运与吸收时间。
将黄原胶与结肠可降解多糖合用可制备具有结肠 定位释药功能的片剂。8丨111^等[41合用黄原胶与 (10:20,w/w)将氟尿嘧啶包衣用于治疗结肠癌。体外试 验表明,在模拟胃液2 h及模拟小肠液3 h的过程中药物累积 释放小于5 %,在加入结肠内容物的模拟结肠环境中24 h药 物释放可达80%,表明该制剂具有结肠定位给药功能,从 而降低氟尿嘧啶对上消化道系统的毒性和副作用。魔芋葡 甘露聚糖(konjac glucomannan,KGM)是一种可被结肠 内炙甘露糖酶降解的天然植物多糖,水中溶解性好,浸泡 片刻即溶胀崩解,如果利用KGM作为结肠定位缓释片的载 体,需提髙其自身凝胶强度。将黄原胶与KGM共混可形成 强度很大的凝胶,共混物同时具有KGM的酶解响应性及两种 多糖不具有的高强度和低溶胀的特性。Fan等[5]采用湿法制粒 合用两者制备了模型药西咪替丁的亲水凝胶骨架片,结果表 明,当KGM与黄原胶比例3:7时,制粒效果和缓释效果最好。
黄原胶也可作为其它口服剂型的基质材料。Albertin^[6] 以黄原胶和海藻酸钠为复合囊材,采用喷雾凝固法(spray congealing)制备益生菌微囊,该微囊可有效地提高益生 菌对胃肠转运的耐受性,并具有良好的贮藏稳定性。 Verhoever^[7’8]采用热培挤出技术(hot-melt extrusion)制 备了酒石酸美托洛尔的乙基纤维素-黄原胶微型基质缓释制 剂。当黄原胶含量达10 %时,药物按零级动力学释放。体 内试验结果表明,含10 %黄原胶的该制剂可使混种犬的血 药浓度在3.5 h左右时达最大值,并保持相对平稳。Shalviri 等[9]以三偏磷酸钠(STMP)为交联剂制备了一种交联淀粉- 黄原胶凝胶用于药物控释。pH 7.4的条件下,控制STMP比 例可使凝胶网络尺寸在2.84〜6.74 nm之间,该尺寸范围适 于转运小分子、多肽及蛋白质类药物。研究表明该凝胶对 不同电荷的药物具有不同的渗透性,负电荷及M大的药物 渗透速率慢,该特点可用于设计离子化药物控释制剂。
黄原胶作为亲水凝胶基质缓控释材料具有以下优点: 缓释能力较强,无药物突释效应,药物释放重现性好,黄 原胶用量较高时可制得近乎零级释放的制剂。药物释放速 率与黄原胶的比例、药物的溶解性以及释药介质的pH值、 离子强度有关。一般情况下,黄原胶比例越大药物释放越 慢;可溶性药物的释放速率大于不溶或难溶性药物;释药 介质pH值降低释药速率减小,离子强度增加释药速率增 大[^1],可将黄原胶与离子剂合用,平衡释药速率[|21。因 此,采用黄原胶作为缓释材料时,需综合考虑处方含量和 释药介质的影响
黏膜给药方便,无肝脏首过效应,能避免药物在胃 肠道被破坏。口服无效的药物,如部分多肽类和蛋白质类 药物,黏膜给药是较好的途径。黄原胶具有生物黏附性, 将其作为载体制备的制剂,能够长时间黏附在黏膜和细胞 上,延长药物在特定部位的作用时间,减缓药物释放,减 少给药次数。
鼻腔中黏膜纤毛运动可将滴入的药物从鼻甲向鼻咽部 消除,缩短药物与吸附表面的接触时间,直接影响药物的 吸收和疗效。Nakamura等研究了几种水溶性聚合物喷粉 剂对鼻腔黏膜的黏附作用,体外及体内试验表明,与羟丙 基纤维素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)相比,以黄原胶为 辅料的喷粉剂表现出较强的黏性、凝胶强度、吸水性和滞 留性。由于PVA黏附性较低,可与黄原胶合用,通过控制 两者比例控制药物的滞留时间。
Chiou等1141将载有灭活H5N3病毒的脂质体与黄原胶合 用,研究了其鼻黏膜免疫效能。鸡滴鼻接种实验表明,合 用黄原胶后,机体的局部免疫和全身免疫同时增强。因黄 原胶可以延长脂质体在鼻腔的滞留时间,延缓抗原释放, 增强鼻腔上皮细胞对抗原的保留作用,从而对脂质体透过 鼻黏膜起到促进作用。适宜的黄原胶浓度为0.2 %,如果 浓度过大,进入呼吸道尤其是肺泡后,侧链上的甘露糖基 团会与巨噬细胞Toll样受体2结合,诱导机体产生先天性免 疫,导致疫苗的免疫效能减弱。
口腔黏膜给药可直接作用于病灶,又可经口腔黏膜吸收进入循环系统,药物在用药部位的保留时间严重影响药 物的吸收。1111丨8时11等[15]将一种抗菌肽(组肽5的衍生物) 与黄原胶化学耦合,用于抗口腔白色念珠菌感染。结果表 明,耦合的复合物不仅保持了抗菌活性,且黄原胶能明显 减少唾液酶对抗菌肽的降解,又由于其生物黏附作用,明 显延长了抗菌肽的作用时间。黄原胶与卡波姆合用作为基 质制备克霉唑口腔生物黏附片,亦明显延长抗菌时间。
为避免口服吸收的首过效应,¥&111吨虹等[171制备了酒 石酸美托洛尔颊黏膜给药的生物黏附片;黄原胶与刺槐豆 胶比例2:1,另加1 %十二烷基硫酸钠增加药物的黏膜渗透 性,可使药物在45 min内完全释放。
黄原胶可作为滴眼液的增黏剂,延缓药物的清除,但 由于泪液中有少量离子存在,黄原胶在泪液膜上呈有序的 双螺旋结构,不利于与黏蛋白相互作用™。Ceulemans等™ 研究发现,0.2 %黄原胶几乎不能与黏蛋白作用,只有当黄 原胶达到1 %时浓度才可以与黏蛋白作用,进而起到生物黏 附作用,但此时较高的黏度会使患者感觉不适。通过超声 预处理黄原胶溶液,破坏黄原胶分子结构,既可以促进其 与黏蛋白反应,又能降低其黏度,提高患者的顺应性。
眼用凝胶剂可延长药物滞留时间而提高疗效。临床试 验证明,以黄原胶为凝胶基质制备含0.5 %噻吗洛尔凝胶 剂,只需一曰给药1次即可有效控制青光眼患者眼内压[21]。 用黄原胶与泊洛沙姆合用制备的温度敏感型盐酸莫昔沙星 原位凝胶剂(in situ hydrogels),透明、均一、稳定、凝胶 强度良好,对羊的角膜表面具有很好的生物黏附作用,能 明显延长药物与角膜的接触时间,延缓药物释放。
采用丙烯酰胺修饰的黄原胶为基质,利 用溶铸成膜法(solution casting method)制备阿替洛尔的黄 原胶薄膜剂。薄膜微不透明、光滑、弹性和透气性好,药 物分布均一,且对小鼠皮肤无刺激,体外释药研究表明, 药物释放符合Fick扩散趋势,可用作透皮给药。
黄原胶可用作0/W型微乳、脂质体等透皮促渗制剂的 凝胶剂。以1.5 %黄原胶为凝胶基质制备的布洛芬微乳凝 胶,具有适宜透皮给药的黏度,并且保持了微乳的稳定性 和药物的渗透性[24]。Jimyapraserta等[25]将载有辅酶Q,B的纳 米结构脂质载体(nanoatmetumd lipid carriers, NLC)制备 成以黄原胶为基质的凝胶剂后,其粒径、Zeta电位未发生 改变且保持稳定,但结晶指数增加。黄原胶对微乳、NLC等 微粒载药系统内部结构及药物渗透性的影响需进一步研究。
开发了一种以黄原胶为基质的冻干晶 片,可作为生长因子的载药系统,直接作用于化脓伤口。 其释药速率受基质溶胀性能的影响,而后者会受伤口化脓 程度的影响,因此,释药速率受伤口化脓程度控制,可避 免传统伤口愈合剂给药不均匀及药量难控制的缺点。为避 免高温灭菌可能引起的药物降解,冻干晶片采用y射线灭 菌。研究表明[281,黄原胶晶片可耐受大量y射线,且不影响 其形成凝胶的黏度。通过对载有基质金属蛋白酶3抑制剂冻干 晶片的稳定性考察,表明其为稳定、有效的载药系统。
用外翻肠囊法研究发现0.5 mg/mL黄原胶 溶液可提高抗癌药物长春碱的组织积累和跨膜转运。动物 实验表明同服黄原胶与长春碱可以增加后者在大肠的血药 浓度,对其它主要器官的血药浓度没有影响。原因是黄原 胶对肠道上皮细胞的P-gp具有抑制作用。P-gp是一种ATP依 赖性膜转运体,作为药物转运子,其作用类似于排出泵, 可将药物从细胞内外排降低胞内药物浓度,导致药效降 低。这项研究显示,如果将黄原胶与长春碱合用,可以降 低大肠癌细胞的耐药性,提高长春碱口服的抗肿瘤活性。 另有研究发现[31]黄原胶可有效诱导巨噬细胞产生白介素 12/P40和肿瘤坏死因子a, 口服黄原胶能明显抑制皮下接种 黑色素瘤细胞小鼠的肿瘤生长,延长小鼠的存活时间,因 此,黄原胶口服可能对预防肿瘤有效。
黄原胶作为一种性能优良的生物高分子材料,在药物 制剂方面具有较强的应用潜力。目前国内对黄原胶在此方 面的研究还相对较少,需深入开展黄原胶的综合研究,为 黄原胶在药物制剂领域的广泛应用提供依据。